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Sirt1在白藜芦醇的抗结直肠癌作用中发挥着重要作用

本文摘要:01文章背景概述BACKGROUNDINTRODUCTION结直肠癌是世界上最少见的恶性肿瘤之一,具备较高的发病率、转移率和复发率。此外,肿瘤是多基因疾病,其发作过程中牵涉到许多简单的分子信号机制。 有研究指出,mRNA因子NF-κB在炎症、细胞存活、细胞分裂、肆虐、细胞死亡、分化和化学耐药性等各种肿瘤细胞的病理生理过程中起着关键的决定性起到。白藜芦醇是一种多靶点安全性的天然多酚类化合物,普遍不存在于葡萄皮、浆果及花生中,具备抗氧化、抗炎和神经维护的特性。

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01文章背景概述BACKGROUNDINTRODUCTION结直肠癌是世界上最少见的恶性肿瘤之一,具备较高的发病率、转移率和复发率。此外,肿瘤是多基因疾病,其发作过程中牵涉到许多简单的分子信号机制。

有研究指出,mRNA因子NF-κB在炎症、细胞存活、细胞分裂、肆虐、细胞死亡、分化和化学耐药性等各种肿瘤细胞的病理生理过程中起着关键的决定性起到。白藜芦醇是一种多靶点安全性的天然多酚类化合物,普遍不存在于葡萄皮、浆果及花生中,具备抗氧化、抗炎和神经维护的特性。有数文献报导,白藜芦醇通过提升还包括SIRT1在内的多种亚细胞靶点的活性,对各种类型的癌细胞系由和各种癌症的临床前动物模型(如结肠癌、乳腺癌和淋巴瘤)皆具备抑制作用,白藜芦醇作为SIRT1的有效地激活剂,在体内外皆以SIRT1倚赖的方式诱导胃癌细胞的细胞分裂和生长。

Sirtuins(SIRT1toSIRT7),是III类组蛋白去乙酰化酶(HDACs),可以调节多种细胞的的生理过程,还包括新陈代谢、分化、炎症、凋亡、细胞死亡、细胞分裂和细胞周期调控等,其中最不具代表性的成员是sirtuin1(silentinformationregulator-1,SIRT1),可以调节最重要的新陈代谢和生理过程,在与癌症涉及的过程中充分发挥着关键作用。此外,有报导称之为:蛋白质的乙酰化和去乙酰化是肿瘤发生过程中表观遗传基因传达调控的一个标志。这种酶在有所不同功能蛋白的翻译成后标记过程中也起着了十分最重要的起到。SIRT1信号在致癌物过程中的简单机制仍不存在争议,因为它既可以作为肿瘤的启动子又可以作为诱导因子。

对于SIRT1作为肿瘤启动子的机制仍未有定论,也许是通过诱导癌症基因组不稳定性,也许是通过去乙酰化和诱导p53活性,亦也许是通过调节有所不同癌症类型中各种肿瘤诱导蛋白的活性。另一方面,SIRT1作为肿瘤启动子可能会提高遗传的稳定性并调节其他信号通路。另外,SIRT1可以切断NF-κB信号通路的转录,从而诱导炎症和肿瘤的肆虐。

2016年3月,德国慕尼黑大学的ConstanzeBuhrmann等人在《Nutrients》杂志(IF2016=3.55,当前IF4.171;医学2区)公开发表了为题“Sirt1IsRequiredforResveratrol-MediatedChemopreventiveEffectsinColorectalCancerCells”的文章。本研究预先假设SIRT1的mRNA调控参予了白藜芦醇抗癌的机制。为了检验这一假设,设计了体外三维致癌物模型培育,以研究白藜芦醇靶向SIRT1后人结直肠癌细胞增殖、肆虐和NF-κB信号通路的影响。

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02所用到的主要方法METHODS1.藻酸盐细胞培养2.脂质体细胞内的反义寡核苷酸转染3.MTT实验4.WesternBlot5.免疫荧光6.甲苯胺蓝染色03文章主要内容摘要ABSTRACTSIRT1是一种NAD+倚赖的蛋白标记酶,参予调控基因表达、DNA受损修缮、新陈代谢和存活,并且是白藜芦醇的最重要亚细胞靶标。但是SIRT1信号在致癌物过程中的简单机制仍不存在争议,因为它既可以作为肿瘤的启动子又可以作为诱导因子。白藜芦醇对结肠癌细胞生长移往的化学防治起到否通过SIRT1细胞内的机制还尚能不确切,这也是本研究的主题。

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通过研究找到,白藜芦醇剂量倚赖式地诱导了两种有所不同的人结肠癌细胞的细胞分裂和肆虐,并预示Ki67传达的明显减少。通过用SIRT1-ASO瞬时转染CRC细胞,白藜芦醇对细胞的抗肿瘤起到被避免,这指出SIRT1在白藜芦醇信号传导途径中具备最重要的起到。此外,白藜芦醇可以弱化了NF-κB的核定位、NF-κB的磷酸化及其乙酰化起到,进而造成与肿瘤肆虐和移往有关的NF-κB调节基因产物(MMP-9,CXCR4)传达减少。

最后,研究找到SIRT1可以与NF-κB必要起到,且白藜芦醇不能抑制SIRT1-ASO诱导的NF-κB磷酸化、乙酰化和NF-κB调控的基因产物。总的来说,本研究结果表明白藜芦醇对肿瘤发生的抑制作用部分是通过靶向SIRT1和诱导NF-κB转录来构建的。


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